Κυστική Ίνωση

Επιμελείται ο Δρ. Θεόδωρος Μουστακαρίας
Γυναικολόγος Αναπαραγωγής
Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών
Μέλος Δ.Σ. Μαιευτηρίου “Ρέα”
ΓΕΝΙΚΑ
Η Κυστική Ίνωση ή Κυστική Ινώδης Νόσος ή Ινοκυστική Νόσος (Cystic Fibrosis στα Αγγλικά, Mucoviscidose στα Γαλλικά) είναι η πιο συχνή, παγκοσμίως, κληρονομική θανατηφόρος νόσος της λευκής φυλής, που προκαλείται από τη μετάλλαξη ενός γονιδίου του εβδόμου χρωμοσώματος και προσβάλλει πολλά ζωτικά όργανα και συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού. Κύριο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η εμφάνιση ιδιαίτερα παχύρρευστων και αφυδατωμένων εκκρίσεων σε διάφορα όργανα και αδένες του σώματος, με αποτέλεσμα τη σταδιακή καταστροφή πολλών οργάνων και την ανεπάρκεια αυτών.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ
Εκτιμάται ότι περίπου 1 στα 2000-2500 παιδιά γεννιούνται με κυστική ίνωση και συνολικά 50-60 παιδιά το χρόνο στην Ελλάδα (1 παιδί ανά εβδομάδα περίπου). Το 4-5% του γενικού πληθυσμού, δηλαδή 1 στα 20 έως 25 άτομα θεωρείται ότι είναι φορέας του παθολογικού γονιδίου (περίπου 500.000 Έλληνες είναι φορείς). Στην χώρα μας εκτιμάται ότι υπάρχουν πάνω από 800 ασθενείς ενώ η συχνότερη γονιδιακή μετάλλαξη που παρατηρείται στον ελλαδικό χώρο είναι η χαρακτηριζόμενη ως f508del, η οποία θεωρείται από τις βαρύτερες σε συμπτωματολογία μεταλλάξεις. Συγκριτικά αναφέρεται ότι, παρόλο που, στην Ελλάδα και σε άλλες μεσογειακές χώρες, η Μεσογειακή Αναιμία εμφανίζει ποσοστό φορέων περίπου διπλάσιο (8-10%), λόγω της ενημέρωσης και του εκτεταμένου προγράμματος προγεννητικού ελέγχου που έχει εφαρμοσθεί τα τελευταία 20 χρόνια, οι γεννήσεις ασθενών παιδιών δεν ξεπερνούν τις 5 κάθε χρόνο. Επομένως, από την άποψη της γέννησης νέων πασχόντων, η Κυστική Ίνωση είναι μακράν η πιο διαδεδομένη κληρονομική νόσος στην Ελλάδα. Κατά εντελώς παράδοξο τρόπο, είναι μια πάθηση μάλλον άγνωστη στην κοινή γνώμη, ενώ, ακόμη και μεταξύ των ιατρών, η εικόνα για τη νόσο είναι ασαφής ή παρωχημένη.

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ
Η Κυστική Ίνωση είναι πολυσυστηματική νόσος, προσβάλλει, δηλαδή, διάφορα όργανα του σώματος. Τα κυριότερα συμπτώματα αφορούν το αναπνευστικό σύστημα, το πεπτικό – γαστρεντερικό σύστημα και το αναπαραγωγικό σύστημα. Υπάρχει μεγάλη ποικιλία στην εμφάνιση αλλά και τη βαρύτητα προβλημάτων στους ασθενείς. Ο κάθε ασθενής επηρεάζεται διαφορετικά. Κρίσιμες για την πορεία των ασθενών θεωρούνται οι επιπλοκές του αναπνευστικού συστήματος που καταστρέφουν με την πάροδο του χρόνου τον πνευμονικό ιστό, έχοντας και το συντριπτικά μεγαλύτερο ποσοστό μεταξύ των αιτίων θνησιμότητας της νόσου.
Άλλα συνήθη συμπτώματα είναι ο αλμυρός ιδρώτας με σοβαρό κίνδυνο αφυδάτωσης, η παγκρεατική ανεπάρκεια και άλλα γαστρεντερικά προβλήματα. Υπάρχουν κάποιες επιπτώσεις στο αναπαραγωγικό σύστημα στους άνδρες ενώ σε αρκετές περιπτώσεις μπορεί να εμφανισθεί μια μορφή διαβήτη (CFRD – Cystic Fibrosis Related Diabetes), καρδιακά προβλήματα (πνευμονική καρδία ή καρδιακή ανεπάρκεια), σοβαρά ηπατικά προβλήματα (κίρρωση), παγκρεατίτιδα, οστεοπόρωση – οστεοπενία, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρινικοί πολύποδες και διάφορες άλλες επιπλοκές.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Από την στιγμή της διάγνωσης, ένας ασθενής με Κυστική Ίνωση πρέπει να παρακολουθείται από εξειδικευμένο γιατρό και να νοσηλεύεται σε εξειδικευμένο κέντρο Κυστικής Ίνωσης. Ο καθημερινός αγώνας των ασθενών απαιτεί προσήλωση και πειθαρχία και σκοπό έχει να διατηρήσει στην καλύτερη δυνατή κατάσταση κυρίως τους πνεύμονες αλλά και τον οργανισμό τους γενικότερα, με φροντίδα και θεραπείες που κύριο στόχο έχουν την πρόληψη και αντιμετώπιση των αναπνευστικών λοιμώξεων που οδηγούν σε αναπνευστική ανεπάρκεια. Ο ασθενής με Κυστική Ίνωση κάνει καθημερινά θωρακική φυσικοθεραπεία και παίρνει κατά περίπτωση ή και μόνιμα διάφορα φάρμακα σε εισπνεόμενη ή πόσιμη μορφή (αντιβιοτικά, αντιφλεγμονώδη, βλεννολυτικά, βρογχοδιασταλτικά, παγκρεατικά ένζυμα, βιταμίνες, συμπληρώματα, ινσουλίνη, κλπ) τηρώντας ένα αυστηρό ιατρικό πρωτόκολλο φροντίδας. Επίσης, κατά διαστήματα, απαιτούνται νοσηλείες στο νοσοκομείο, συνήθως για τη λήψη ενδοφλέβιας αγωγής. Για ασθενείς με Κυστική Ίνωση που βρίσκονται στα τελικά στάδια αναπνευστικής ανεπάρκειας, μόνη λύση είναι η μεταμόσχευση πνευμόνων, εφόσον εγκριθεί η ένταξή τους σε λίστα και βρεθεί εγκαίρως το κατάλληλο μόσχευμα, μέσα από χρονοβόρες και πολυδάπανες διαδικασίες. Μέχρι σήμερα μεταμοσχεύσεις πνευμόνων μπορούν να γίνουν μόνο σε Κέντρα του εξωτερικού.

Η ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΤΟ ΕΞΩΤΕΡΙΚΟ
Το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών αυξάνεται συνέχεια με την πρόοδο των ιατρικών ανακαλύψεων και σήμερα στις προοδευμένες χώρες της Ευρώπης και στη Βόρειο Αμερική κυμαίνεται από 35 έως 40 έτη. Στα τελικά στάδια της νόσου, αν το επιτρέπει η γενικότερη κατάστασή του ασθενούς με τη σχετική σύμφωνη γνώμη των ειδικών ιατρών, προτείνεται, ως μόνη λύση πια, η μεταμόσχευση πνευμόνων (σε κάποιες περιπτώσεις και καρδιάς) αυξάνοντας ακόμη περισσότερο το χρόνο ζωής. Με τη σωστή ιατρική παρακολούθηση των ασθενών από οργανωμένα κέντρα αντιμετώπισης της νόσου, που λειτουργούν με ειδική ομάδα πλαισιωμένη από, εξειδικευμένους πάνω στην πάθηση, ιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων (CF team) και έμπειρο νοσηλευτικό προσωπικό, μπορεί να βελτιωθεί τόσο η ποιότητα ζωής των ασθενών, όσο και να επιτευχθεί η βελτίωση της υγείας τους, η καλύτερη πρόγνωση και η μακρότερη επιβίωση τους.
Δυστυχώς, κατ’ αντιδιαστολή με τα όσα συμβαίνουν στις προοδευμένες χώρες του εξωτερικού, στην Ελλάδα, αν και δεν υπάρχει ολοκληρωμένη καταγραφή των ασθενών, το προσδόκιμο επιβίωσης εκτιμάται γύρω στα 20 με 25 έτη. Ο κυριότερος λόγος είναι η έλλειψη υποδομών και εξειδικευμένων κέντρων, εξειδικευμένων γιατρών αλλά και η γενικότερη άγνοια για την αντιμετώπιση της νόσου. Έτσι, ενώ για τον κάθε ασθενή είναι απαραίτητο να τηρούνται συγκεκριμένες διαδικασίες φροντίδας και περίθαλψης με συνέπεια και συνέχεια μέσα στο χρόνο, εξ αιτίας των ελλείψεων αυτό δεν συμβαίνει ή πραγματοποιείται μόνον αποσπασματικά, με αποτέλεσμα την γρήγορη επιδείνωση και την πρόωρη κατάληξή πολλών πασχόντων. Σημαντικό ρόλο σε αυτό έχει και η αδυναμία του συστήματος κοινωνικής ασφάλισης με τις ελλείψεις σε φαρμακευτική κάλυψη ή άλλου είδους παροχές που στερεί σε πολλές περιπτώσεις τα όπλα που χρειάζεται ο κάθε ασθενής για τον καθημερινό του αγώνα με την νόσο.

ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ
Οι ασθενείς με Κυστική Ίνωση και οι οικογένειές τους, όσο αφορά τις ιατρικές εξελίξεις σχετικά με τη νόσο, έχουν κάθε λόγο σήμερα να αντιμετωπίζουν το μέλλον με αισιοδοξία. Τεράστια ποσά δαπανώνται κάθε χρόνο για τη χρηματοδότηση των ερευνών για την εξεύρεση νέων θεραπειών για την ΚΙ. Και αν ακόμη αποδεικνυόταν αδύνατη η ριζική θεραπεία της Κυστική Ίνωσης, είναι βάσιμη ηελπίδα, με την πρόοδο της ιατρικής, ότι θα μετατραπεί βαθμιαία η πάθηση από μια θανατηφόρο – ή έστω περιοριστική της ζωής – ασθένεια σε μια απλή ενόχληση για τους πάσχοντες.

ΠΡΟΛΗΨΗ
Δεδομένου ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την Κυστική Ίνωση, είναι προφανές ότι ο πιο ενδεδειγμένος τρόπος αντιμετώπισής της είναι η πρόληψη, που αποβλέπει στην αποφυγή γέννησης νέων πασχόντων. Οι δυνατότητες πρόληψης, μετά τις γονιδιακές ανακαλύψεις, είναι πολλές, ενώ και το κόστος των σχετικών εξετάσεων τα τελευταία χρόνια έχει γίνει πολύ προσιτό. Δυστυχώς, σε συνδυασμό με την άγνοια της κοινής γνώμης στην Ελλάδα, η ιατρική κοινότητα και κυρίως οι γυναικολόγοι – μαιευτήρες, συνήθως δεν συνιστούν στους μελλοντικούς γονείς τον έλεγχο για την Κυστική Ίνωση. Η ενημέρωση για την ύπαρξη της νόσου και των δυνατοτήτων ελέγχου κρίνεται απόλυτα επιβεβλημένη,ώστε, τουλάχιστον, να μπορούν να ελεγχθούν όσα ζευγάρια το επιθυμούν.

ΠΩΣ ΚΛΗΡΟΝΟΜΕΙΤΑΙ
Πρόκειται για μια γενετική διαταραχή (συνεπώς μη μεταδοτική) που οι ασθενείς φέρουν από τη γέννησή τους, έχοντας κληρονομήσει δύο παθολογικά γονίδια της Κυστικής Ίνωσης, ένα από τον κάθε γονέα τους. Τα άτομα που φέρουν ένα μόνο παθολογικό γονίδιο λέγονται φορείς του γονιδίου και θεωρούνται απολύτως υγιή. Για να γεννηθεί ένα παιδί με Κυστική Ίνωση πρέπει απαραίτητα και οι δύο γονείς του να είναι φορείς ή ασθενείς. Οι πιθανότητες εμφάνισης της νόσου για κάθε παιδί καθορίζονται από τον κανόνα του Mendel. Στα παρακάτω σχήματα, λευκό απεικονίζεται το υγιές γονίδιο και κόκκινο το παθολογικό. Ζευγάρια άσπρο-άσπρο είναι υγιή άτομα, άσπρο-κόκκινο φορείς, κόκκινο-κόκκινο ασθενείς:

– Στη συνήθη περίπτωση δύο γονέων-φορέων, για κάθε παιδί υπάρχει πιθανότητα 25% να πάσχει από τη νόσο, 50% να είναι φορέας και 25% να μην φέρει καν το γονίδιο:

– Από ένα γονέα ασθενή και ένα φορέα, κάθε παιδί έχει πιθανότητα 50% να είναι ασθενής και 50% πιθανότητα να είναι φορέας:

– Από ένα γονέα υγιή και ένα φορέα, δεν υπάρχει πιθανότητα γέννησης ασθενούς παιδιού, αλλά κατά 50% κάθε παιδί είναι πιθανό να είναι φορέας:

– Από ένα γονέα υγιή και έναν ασθενή, όλα τα παιδιά θα είναι φορείς:

– Τέλος, δύο γονείς ασθενείς προφανώς μπορούν να κάνουν μόνο ασθενή παιδιά.

ΤΡΟΠΟΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ
Η έγκαιρη διάγνωση είναι καθοριστικής σημασίας για την εξέλιξη των ασθενών. Η κατάλληλη παρακολούθηση και η έγκαιρη εφαρμογή της ενδεδειγμένης θεραπευτικής αγωγής και φροντίδας αποτελεί έναν από τους βασικούς παράγοντες για την πρόγνωση της πορείας της νόσου.
Ο πιο συνηθισμένος, απλός και γρήγορος τρόπος διάγνωσης των ασθενών είναι το λεγόμενο “τεστ ιδρώτα” με τη μέθοδο Gibson – Cooke, κατά το οποίο μετράται η συγκέντρωση ιόντων νατρίου ή/και χλωρίου στον ιδρώτα, η συλλογή δείγματος του οποίου είναι πολύ απλή διαδικασία. Τιμές από 0 έως 40 mEq/L θεωρούνται φυσιολογικές, από 40 έως 60 mEq/L στην οριακή περιοχή, ενώ για τιμές πάνω από 60 mEq/L το τεστ θεωρείται θετικό. Γίνονται συνήθως δύο συνεχόμενα τεστ για την επιβεβαίωση της διάγνωσης. Πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν σπάνιες μεταλλάξεις που δίνουν τιμές στην αρνητική ή οριακή περιοχή, αλλά παρόλα αυτά ο ασθενής πάσχει από Κυστική Ίνωση.
Το τεστ ιδρώτα γίνεται συνήθως μετά την εμφάνιση κάποιων από τα κοινά συμπτώματα της νόσου. Στο πλαίσιο της κρισιμότητας της έγκαιρης διάγνωσης, σε πολλές χώρες – όχι ακόμη στην Ελλάδα – έχει παγιωθεί ο έλεγχος των νεογνών (newborn screening) τις πρώτες μέρες μετά τη γέννησή τους, με την ανάλυση μια σταγόνας αίματος (spot blood test) και την ανίχνευση αυξημένης ποσότητας μιας ουσίας (IRT – Immunoreactive Trypsinogen). Η εξέταση αυτή, αν και δεν είναι ιδιαίτερα ασφαλής, είναι πολύ απλή και γρήγορη και, αν προκύψει θετική, αποτελεί ένδειξη για να ακολουθήσει τεστ ιδρώτα ή άλλη διαγνωστική μέθοδος.
Η τελική και πιο συγκεκριμένη διάγνωση, που συνήθως ακολουθεί το τεστ ιδρώτα, είναι ο εντοπισμός των μεταλλάξεων που φέρει ο ασθενής (είναι δύο, μια από τον κάθε γονέα, πιθανόν και η ίδια), που γίνεται με έλεγχο DNA σε δείγμα αίματος. Επειδή οι μεταλλάξεις που έχουν βρεθεί είναι πάνω από 1900, υπάρχει ποικιλία στον αριθμό των μεταλλάξεων που ελέγχει το κάθε εργαστήριο και το ποσοστό εμφάνισης που αυτές καλύπτουν. Για παράδειγμα, το Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής του Νοσοκομείου Παίδων “Αγία Σοφία” ελέγχει κατ’ αρχήν έναν αριθμό μεταλλάξεων που θεωρείται ότι καλύπτουν το 85-90% των περιπτώσεων (δίνεται πλέον η δυνατότητα για επέκταση του ελέγχου σε ποσοστό 95%). Υπάρχουν και πιο εξειδικευμένα εργαστήρια στο εξωτερικό που εξετάζουν πολύ περισσότερες μεταλλάξεις, με το ανάλογο φυσικά κόστος.
Σημειώνεται ότι είναι δυνατόν να εντοπίζεται μόνο μία ή και καμία μετάλλαξη από τον έλεγχο DNA και ο ασθενής να παρουσιάζει συμπτώματα Κυστικής Ίνωσης και θετικό τεστ ιδρώτα. Στην περίπτωση αυτή ο έλεγχος για περισσότερες μεταλλάξεις από κάποιο πιο εξειδικευμένο εργαστήριο μπορεί να δώσει λύση, ενώ, βεβαίως, υπάρχει περίπτωση να φέρει μια άγνωστη ακόμη σπάνια μετάλλαξη.

Η ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΑΝΩΜΑΛΙΑ
Μόλις το 1989 εντοπίσθηκε το γονίδιο που σχετίζεται με την Κυστική Ίνωση και βρέθηκε η πιο κοινή γονιδιακή ανωμαλία ή μετάλλαξη, που ονομάζεται Delta F508 (f508del) και έχει ποσοστό εμφάνισης περίπου 70% στη Βόρεια Αμερική, ενώ στην Ελλάδα εκτιμάται ότι απαντάται σε ποσοστό μεταξύ 50% και 55%. Από τότε, ανακαλύφθηκαν σχεδόν 2000 τέτοιες μεταλλάξεις που προκαλούν Κυστική Ίνωση.
Το συγκεκριμένο γονίδιο είναι υπεύθυνο για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης (CFTR – Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) που ελέγχει τη διέλευση του χλωρίου από τις μεμβράνες των επιθηλιακών κυττάρων διαφόρων οργάνων του σώματος, όπως των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του εντέρου. Η δυσλειτουργία του γονιδίου έχει ως συνέπεια την προβληματική παραγωγή ή λειτουργία της πρωτεΐνης, με αποτέλεσμα στα διάφορα όργανα να παράγεται από το επιθήλιο παχύρρευστη και κολλώδης βλέννη, που αποφράσσει τους πόρους των αδένων ή των αγωγών που υπάρχουν σε αυτά.
Για παράδειγμα, στους πνεύμονες η βλέννη αποφράσσει τους αεραγωγούς με συνέπεια συχνές μικροβιακές λοιμώξεις και ανοσολογικές αντιδράσεις, που οδηγούν στην έκκριση περισσότερης βλέννης, που ευνοεί με τη σειρά της την εγκατάσταση μικροβίων, δημιουργώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Στο πάγκρεας παρεμποδίζεται η παραγωγή των απαραίτητων για την πέψη των τροφών ενζύμων. Οι ιδρωτοποιοί αδένες παράγουν πολύ αλμυρό ιδρώτα, γεγονός που δημιουργεί σοβαρούς κινδύνους αφυδάτωσης, αλλά βοηθάει στην ασφαλή διάγνωση της νόσου.

Η μεγάλη ποικιλία των μεταλλάξεων, δημιουργεί και αντίστοιχη ποικιλία στην εμφάνιση συμπτωμάτων. Υπάρχουν μεταλλάξεις που επιτρέπουν σε κάποιο βαθμό την παραγωγή της πρωτεΐνης και οδηγούν σε πιο ελαφρά συμπτώματα (χαρακτηριζόμενα ως “mild CF”). Κάποιες μεταλλάξεις δεν δημιουργούν παγκρεατική ανεπάρκεια και δεν απαιτείται η λήψη ενζύμων για την πέψη των τροφών. Πάντως, ο συσχετισμός των μεταλλάξεων με την σοβαρότητα της νόσου σε έναν ασθενή, με εξαίρεση ίσως την κατάσταση του παγκρέατος, έχει αποδειχθεί αβάσιμος, λόγω άλλων πολλών και αστάθμητων παραγόντων που συμμετέχουν στην εξέλιξή της νόσου.

ΤΟ ΧΡΟΝΙΚΟ ΤΗΣ ΚΥΣΤΙΚΗΣ ΙΝΩΣΗΣ
• 1705 – Σε ένα βιβλίο λαογραφικού περιεχομένου αναφέρεται ότι ένα παιδί με αλμυρή γεύση είναι μαγεμένο.
• 1857 – Σε βιβλίο Παιδικών Τραγουδιών και Παιχνιδιών από την Ελβετία περιλαμβάνεται το μεσαιωνικό γνωμικό: “Αλίμονο στο παιδί που το φιλί στο μέτωπό του έχει γεύση αλμυρή, γιατί είναι μαγεμένο και σύντομα θα πεθάνει”.
• 1938 – Η Δρ Dorothy Andersen περιγράφει για πρώτη φορά την Κυστική Ίνωση, ονομάζοντάς την κυστική ίνωση του παγκρέατος.
• 1946 – Οι di Sant’ Agnese και Andersen αναφέρουν για πρώτη φορά τη χρήση αντιβιοτικών κατά πνευμονικών λοιμώξεων σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση.
• 1953 – Ο di Sant’ Agnese και συνεργάτες του περιγράφουν την ανωμαλία του ιδρώτα στην Κυστική Ίνωση.
• 1955 – Εξετάζεται η χρήση παγκρεατικών ενζύμων.
• 1959 – Οι Gibson και Cook περιγράφουν μια ακριβή και ασφαλή μέθοδο για το τεστ ιδρώτα.
• 1964 – Οι Doershuk, Maththews και συνεργάτες περιγράφουν ένα σύγχρονο ολοκληρωμένο πρόγραμμα θεραπείας.
• 1978 – Χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά παγκρεατικά ένζυμα με εντερικό περίβλημα.
• 1981-1983 – Περιγραφή των ανωμαλιών στη μεταφορά ηλεκτρολυτών από τους Knowles, Quinton και συνεργάτες.
• 1989 – Οι Tsui, Riordan και Collins ανακαλύπτουν το γονίδιο της Κυστικής Ίνωσης.
• 1990 – Διόρθωση του κυτταρικού ελαττώματος στη μεταφορά χλωρίου σε εργαστηριακή καλλιέργεια, με μεταφορά γονιδίων μέσω αδενοϊού .
• 1992 – Πρώτες δοκιμές γονιδιακής μεταφοράς σε ασθενείς με Κυστική Ίνωση.
(Από το βιβλίο του D.M. Orenstein “Cystic Fibrosis, A Guide for Patient and Family”, 3η έκδοση).